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揭示蛋白激酶WEE1调控DNA复制胁迫应答的新机制
日期:2021-04-07 作者:未知 来源:华中农业大学 点击:
   近日,我校生命科学技术学院严顺平教授团队揭示了蛋白激酶WEE1通过抑制E3泛素连接酶调控DNA复制胁迫应答的新机制,研究对利用WEE1载抑制剂治疗癌症具有一定指导意义。
  DNA复制胁迫严重影响基因组的稳定性,是癌细胞的特点之一,也是癌症治疗的重要靶标。在癌细胞中,WEE1会大量表达;而WEE1功能缺失会导致细胞死亡。因此,WEE1 抑制剂已被用于治疗癌症,正在进行二期临床实验。以前的研究发现,WEE1 通过磷酸化细胞周期的主要驱动蛋白CDK直接抑制CDK,从而阻止细胞周期进程。但是,在拟南芥中的研究表明,这种直接抑制机制在植物中并不保守。
  本研究通过正向遗传学手段发现突变E3泛素连接酶FBL17能够抑制wee1突变体对 DNA复制胁迫的超敏感性。进一步的生化实验表明,WEE1可以磷酸化FBL17并且促进 FBL17的降解。而FBL17本身可以通过促进CDK的抑制蛋白(CKI) 的降解来激活CDK。因此,WEE1通过调控FBL17和CKI间接地抑制CDK。有意思的是,他们发现人的WEE1也可以通过磷酸化来抑制FBL17的同功能蛋白SKP2,表明这一机制在动物中是保守的。
  该研究发现了WEE1的新底物,完善了植物的WEE1信号通路,加深了对复制胁迫应答机制的认识。该研究表明,有些癌细胞可能通过改变WEE1下游的蛋白来逃逸WEE1抑制剂,因此,该研究对于利用WEE1抑制剂治疗癌症具有一定指导意义。该研究起始于模式植物拟南芥,最终发现了一个在动物和植物中保守的细 胞周期调机制,这也进一步说明了模式植物研究的重要性和优越性。
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